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De vuelta en París, y antes de comenzar su carrera de científico, fue activista y empujó la reforma radical que sufrieron los hospitales de París de entonces y terminaron en la alianza entre estos y las universidades. Después de una breve estadía en Boston, en el hospital parisino de Broussais, Dausset se dedicó plenamente a buscar los anticuerpos contra glóbulos blancos que podían explicar el rechazo de tejidos.

En 1958, exponiendo el suero de tres pacientes a glóbulos blancos de otro individuo descubrió el primer anticuerpo aglutinante que nombró con las iniciales del apellido de los donantes, MAC. Era una época de gran actividad en el campo de la inmunohematología en que todos esperaban realizar importantes descubrimientos y Dausset con su grupo se adelantaron a todos al descubrir el primer antígeno humano que producía el rechazo de tejidos y que él nombró Hu-1. Esto sentó los cimientos del descubrimiento de lo que más tarde se denominó el sistema HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos). Por este trabajo sería reconocido con el Premio Nobel de Medicina en 1980.